Qui és el Citomegalovirus (CMV)?

El citomegalovirus pertany a la classe I de la classificació de Baltimore, ja que el seu genoma està configurat per una doble cadena de DNA (dsDNA) lineal. D'aquesta cadena, es transcriurà la de sentint (-) per a donar un transcrit de (+)RNA, que serà el que donarà origen a les proteïnes víriques utilitzant els ribosomes de la cèl·lula hoste.

Respecte de la calssificació de la ICTV, aquest virus pertany a la famlia Herpesviridae, i dins d'aquesta, a la subfamilia Betaherpesvirinae.

La seua estructura és la mateixa a la de la resta d'espècies de la familia: posseeix una càpsida d'uns 100-110 nm de diàmetre amb 162 capsòmers envoltant a l'àcid nucleic, per damunt d'aquesta un tegument i, en la part més externa, una coberta lipídica amb glicoproteïnes de superfície.

Pertany a la subfamilia dels herpes ß perquè són de cicle reproductiu lent i tenen un rang d'hostes molt estret, en el nostre cas, els humans. A més, poden romandre en període de latència en diferents teixits sense provocar simptomatologia i poden fer que les cèl·lules infectades es tornen molt grans (citomegalia). En aquesta subfamília trobem dos gèneres: Muromegalovirus i Cytomegalovirus, sent l'ultim l'objecte del nostre interés. Aquest és el nostre amiguet. Ho cregau o no, aquesta imatge ha sigut treta amb el miscroscopi d'un smartphone. Sí, sí, d'un mòvil! Ací teniu l'enllaç per si teniu curiositat: http://www.geek.com/science/ucla-smartphone-microscope-can-detect-a-single-virus-nanoparticles-1570963/

Per acabar amb la seua presentació, nomenarem una característica més concreta de la espècie: posseïxen el genoma més gran de la familia, d'unes 240 kbp. Aquest genoma està seqüenciat al complet i es coneix que tenen gens homòlegs a gens cel·lulars que poden haver sigut adquirits dels hostes al llarg de l'evolució.

Pel moment açó és tot. Fins aviat!

Infecció aguda per CMV

Avui anema parlar de la infecció aguda per Citomegalovirus, una malaltia produïda pel CMV. La majoria de les persones entrem en contacte amb aquest virus en algun moment de la nostra vida, però si el nostre sistema immunitari no està debilitat no presentem la infecció aguda, sinó una síndrome amb símptomes similars a la mononucleosi. El virus roman en l'organisme tota la seua vida després de la infecció, i pot desenvolupar símptomes d'infecció aguda si en algun moment el seu sistema immunitari es debilita, com és el cas dels pacients amb VIH, receptors de transplantament d'òrgans o mèdul·la òssia, pacients amb tractament de quimioterapia o radiació i persones amb tractament amb esteroides.

Els símptones que es poden donar en la infecció aguda són neumonia, retinitis (infecció d'ull que pot causar ceguesa), hepatitis, esofagitis i colitis, meningoencefalitis (infecció del cervell i del líquid que l'envolta) i, fins i tot la mort.

A més a més és la causa més comuna d'infecció congènita que es transmet de mare a fill no nascut. La majoria dels xiquets nascuts amb malaltia congènita no presenten la simptomatologia, però un 10% poden patir un o diversos dels símptomes.

Els símptomes que presenta la malaltia congènita en el xiquet acabat de nèixer són microcefalia, cos més petit del normal, petequies, hepatomegalia (fetge més gran del normal), esplenomegalia (melsa més gran del normal), ictericia, calcificacions intracanials, pèrdua de visió i auditiva. Molts d'aquestos xiquets presentaran alguna inacapacitat, siga física o mental, la resta de la seua vida, com són la sordera, ceguesa, deficiències motores, convulsions, problemes del desenvolupament o retràs de l'aprenentatge.

És especialment important si la malaltia és adquirida (si el xiquet ha sigut exposat a ella després del naixement) o si és congènita (obtesa a través de una infecció la mare abans del naixement), ja que la majoria de bebés que sofreixen una infecció adquirida es recuperen i no tenen problemes ni deficiències físiques o mentals.

Ací vos deixe una pàgina web feta per uns pares d'una xiqueta amb citomegalovirus congènit. Donen informació sobre la malaltia i és un lloc on els pares es donen suport i aprenen sobre ella, a més de fer ressó sobre la organització STOP CMV, una iniciativa americana que alhora que dóna suport a les famílies, fa saber sobre la malaltia i la seua prevenció, conciencia sobre la necessitat de la investigació mèdica.

Citomegalovirus Humà i alteració del metabolisme

Ja hem pegat una ullada general a la biologia del citomegalovirus (CMV) i als símptomes que poden presentar els individus infectats; ara anem a profunditzar en aspectes més concrets.

HCMV altera el metabolisme central. Com? Ara presentarem els seus efectes sobre el metabolisme en els fibroblasts, les cèl·lules sobre les quals s'han realitzat els estudis pertinents. El canvi i alteració del metabolisme a nivell global està provocat per un augment en el consum de glucosa i glutamina per part d'aquest tipus de cèl·lules.

El CMV indueix i activa el transportador de glucosa GLUT 4, eliminant el transportador normal del fibroblast, GLUT 1 i provocant aquest increment en el consum del glúcid, que per cert, va sent major com més avançada es troba la infecció. Però a més a més, resulta que CMV és depenent del transportador que ell mateix activa, ja que en la seua ausència no pot generar progènie vírica. Açò ha sigut observat en assajos amb Indinavir, un fàrmac inhibidor de GLUT 4 però no de GLUT 1, en els quals es veia que en cèl·lules tractades amb aquest, la producció de CMVs disminuïa.

D'altra banda, l'elevat consum de glutamina comporta una major excreció de lactat i glutamat. Després de la infecció, la glutaminasa i la glutamat deshidrogenasa, enzims necessaris per a la conversió de la glutamina a a-cetoglutarat, veien incrementada la seua activitat. Aquelles cèl·lules infectades que eren privades de glutamina, esgotaven l'ATP i no podien generar progenie vírica, demostrant també la seua dependència de l'us de la glutamina (Munger et al., 2006)

Aquesta sèrie de canvis resulten en una acumulació de metabòlits, incloent intermediaris de la glicòlisi, del Cicle de l'Àcid Cítric, i de la biosíntesi de pirimidines. Com a conseqüència de l'acumulació de citrat, es produïa més malonil-CoA i també augmentava, doncs, l'activitat de biosíntesi de lípids. Però no només augmenta la síntesi d'àcids grassos, sinó que impedeix la seua oxidació catabòlica a expenses de la producció d'ATP. La inhibició farmacològica de la acetil-CoA carboxilasa i de la àcid gras sintasa també inhibia la producció de progènie vírica, revelant que el CMV també es depenent de la biosíntesi de lípids (Seo et al., 2011)

La major acumulació de productes del metabolisme es dona en fases tardanes de la infecció, coincidint amb el moment en que el consum de glucosa és major.

Aquestos fets han sigut comprovats en experiments d'anàlisi de flux que quantificaven el flux de carboni en fibroblasts simulacre i en fibroblasts infectatsHCMV (Munger et al., 2008).

Bé, pot ser que vos haja semblat un embolic però no mentim quan diguem que açò només és una visió general del que fa el citomegalovirus i que, de fet, no es coneixen tots els mecanismes pels quals el nostre amiguet causa aquest desequilibri. Esperem que no vos haja resultat molt pesat, la setmana que ve un altre post.

CMV versus VIH

Estimats lectors, avui he trobat una cosa molt interessant sobre el nostre CMV. El cas és que els últims anys s’han estat fent estudis sobre vacunes contra el VIH i, com uns recents experiments en simis han fet patent, el citomegalovirus podria tenir la resposta, ja no només per la prevenció de la malaltia, sinó també per al tractament de persones ja infectades.

Aquestes investigacions han sigut dutes a terme pels investigadors de l’Institut de Vacunes si Teràpia Genètica de la Universitat de Salut i Ciències d’Oregó (OHSU). Aquest grup han decidit investigar la síntesi d’una vacuna contra l’VIH des del punt de vista dels limfòcits-T CD8, els qual són un component clau en el sistema immunitari. El mecanisme de funcionament del virus VIH és canviar els seus pèptids de superfície cel•lular, de manera que els fa més comuns, i així confon als limfòcits-T CD8, que són els responsables d’identificar els pèptids estranys.

L’estratègia d’aquests investigadors, doncs, fou desenvolupar una vacuna capaç d’augmentar el nombre de pèptids reconeixibles per les cèl•lules-T, de forma que pogueren eludir un poc l’engany dels virus de la SIDA.

L’experiment es va dur a terme amb macacos rhesus que es van infectar amb VIS (el virus de la immunodeficiència símica). Es van formar tres grups de simis: els que ja tenien una infecció per VIS, uns que van rebre una vacuna convencional, i altres que van rebre una vacuna basada en el vector Citomegalovirus rhesus (RhCMV). Es va comprovar que els limfòcits dels simis tractats amb la vacuna de Citomegalovirus responien a molts més pèptids específics del VIS que la resta. Ens donen dades espectaculars: vora la meitat dels micos infectats amb VIS que van rebre aquesta vacuna es van recuperar totalment.

És un gran avanç en el tractament d'aquesta malaltia, i l'ús d'un virus (modificat genèticament) que en un principi és relativament perrillós com és el Citomegalovirus per a tractar-a, i fins i tot curar-la, és increïble.

Ací vos deixe l'enllaç a l'article que varen publicar els investigadors de l'estudi en la revista Nature. I ací un article de l'any passat sobre les investigacions en espanyol i amb un vídeo d'un dels investigadors, Louis Picker, parlant-hi sobre els virus VIH/VIS.

Epigenètica del CMV: latència i reactivació

Avui anem a parlar del control de l'activitat del CMV una volta ha infectat a les cèl·lules animals.

Els CMV en latència es troben en la seua majoria en el llinatge mieloide, és a dir, en les cèl·lules que trobem al torrent sanguini: eritròcits, plaquetes i cèl·lules del sistema immunitari, com els limfòcits, els monòcits i les cèl·lules dendrítiques.

Un fet curiós és que la reactivació del virus depén de la permissivitat i de l'estat de diferenciació de les diferents cèl·lules. Per exemple, els monòcits no són permissius, mentre que les cèl·lules dendrítiques sí ho són, de manera que aquestes últimes permeten la infecció molt més fàcilment. En quant a l'estat de diferenciació, cèl·lules infectades amb el CMV però encara indiferenciades, mantenen el genoma del virus sense que expresse gens del cicle lític, és a dir, sense expressar gens per a la seua activació. No obstant això, sí que s'han trobat altres productes gènics que semblen estar relacionats amb l'estat de latència per estar expressant-se contínuament sense reactivar el virus.

Una evidència de que, encara que latent, el virus continua tenint activitat al seu genoma, és que els esmentats transcrits han sigut trobats en anàlisis realitzats en persones seropositives sanes. S'especula que aquestos transcrits podrien estar inhibint l'expressió gènica del cicle lític, actuant com a inhibidors antisentit, però encara no s'ha pogut demostrar experimentalment, de manera que la seua funció roman sense estar clara. D'altra banda, s'ha vist que els transcrits de latència continuen estant presents una vegada s'ha iniciat el cicle lític, la qual cosa posa encara més en dubte les hipòtesis sobre la seua funció inhibidora.

Des del punt de vista supramolecular, també s'ha vist que l'estructura de la cromatina podria ser determinant en la repressió dels gens del cicle lític. Encara que continua sense estar clar fins a quin punt el genoma d'un virus pot imitar a l'estructura de la cromatina nuclear, si que s'ha vist que en molts casos els genomes dels herpesvirus, inclós el del CMV, s'associen amb les histones de la c'el·lula hoste de manera que modifiquen l'estructura organitzativa del seu propi genoma per a regular-ne la seua expressió. De fet, la pròpia estructura de les histones afecta al cicle infectiu del virus, ja que segons aquestes estiguen acetiladaes o no, metilades o no, l'expressió gènica serà una o una altra.

A les histones unides al genoma viral se'ls uneix, al seu torn, el MIEP (Major Intermediate-Early Promoter), promotor sintetitzat en les fases tempranes de la infecció. La seua activitat també està relacionada, doncs, amb la repressió dels gens de l'inici del cicle lític i, per tant, també juga un paper important en la reactivació. A la cromatina se sumen també altres enzims modificadors que podrien tindre un paper decisiu en la regulació del MIEP i, per tant, en el cicle infectiu del virus.

Aquestes hipòtesis s'han pogut desenvolupar gràcies a experiments en els quals es feia servir la immunoprecipitació de la cromatina. En aquestos s'ha pogut veure que en cèl·lules mieloides indiferenciades i no permissives (cèl·lules T2, monòcits de la sang perifèrics i cèl·lules CD34) el MIEP estava inactiu i preferentment associat a histones desacetilades. A més a més, quan la infecció es va portar a terme amb monòcits primaris i CD34, anàlisis similars varen mostrar que no només MIEP estava associat a cromatina hipoacetilada, sinó que a més estava associada amb la proteïna silenciadora HPI (Murphy et al., 2002; Reeves et al.,2005). Aquestes dades són consistents amb el silenciament transcripcional del MIEP degut a que les histones en forma desacetilada donen una conformació tancada a la cromatina, impedint la transcripció dels gens del cicle lític al no poder accedir els enzims necessaris. De manera contrària, la infecció en cèl·lules diferenciades i permissives varen mostrar al MIEP en associació amb histones acetilades i sense associar amb la proteïne HPI, la qual cosa permitia l'accés dels enzims transcripcionals als genes del cicle lític, i provocava doncs, en últim terme, l'activació del cicle lític del CMV.

Espere que no haja sigut molt pesat. He tractat de resumir un tema prou complexe de manera que resultara el més entenible possible amb una lectura. Fins a la pròxima!

CMV i els transplantaments d'òrgans

Hola a tots! Com hem indicat en anteriors publicacions Olga i jo, el citomegalovirus roman latent fins que pot provocar una infecció aguda. Aquestes situacions són les anomenades situacions de risc. Una d'elles és la transmissió del virus de mares a fills en l'embaràs, de la qual ja vos he parlat, però avui vaig a centrar-me en els transplantaments.

El citomegalovirus és el patògen més important després d'un transplantament. Durant un transplantament es duu a terme un tractament immunosupressor per reduir al màxim les possibilitats de rebuig dels òrgans, d'aquesta forma s'evita que el sistema immunitari del receptor reconega com a extranyes les cèl·lules de l'òrgan i les ataque, donant lloc al rebuig. Aquesta solució, no obstant, implica ibrir la porta a infeccions oportunistes.

En el cas del transplantament de ronyó, les complicacions degudes a la infecció per CMV es manifesten d'un a quatre mesos després del transplantament. Segons dels autors, s'estima que la infecció es manifesta entre el 2% al 35% dels pacients i produeix la mort en el 2%. Pot causar el rebuig de forma aguda i la disfuncionalitat de l'injert.

Els factors de risc en el transplantament en la infecció en són quatre:

- L'estat serològic del donant i el receptor: S'ha comprovat que el risc és major en transplantaments d'òrgans que en altres poblacions d'immunosuprimits, com els malalts de càncer, ja que els òrgans i les transfussions sanguínies són mitjans de transmissió. Si l'òrgan és seropositiu la propabilitat d'infecció és multiplica per quatre. El risc és màxim quan l'òrgan prové d'un donant mort positiu en CMV.

- El tractament immunosupressor: L'ús d'anticossos antilinfocítics i el tractament amb microfenolat mofetil s'han relacionat amb la incidència de la infecció.

- Carga viral.

La prevenció de la infecció té lloc mitjançant tres estratègies diferents:

- Profilaxi universal a tots els pacients transplantats.

- Profilaxi dirigida als pacients d'al risc: impica menor cost, menor risc de resistències i menys efectes secundaris deguts ala medicació, tot i que implica fer una bona selecció dels individus que formen partd el grup de risc. En la profilaxi s'usen distints mètodes, com la inducció de protecció immunològica o l'ús d'antiretrovirals.

-Tractament precoç: el tractament s'inicia quan es detecta la infecció per CMV, tot i que es trobe asimptomàtica.

Molts equips d'investigació tenen aquest problema en el punt de mira de les seues investigacions, com és el cas de l'institut de recerca de l'hospital de la Vall d'Hebron (VHIR), ací vos remet a la seua pàgina web. Si voleu saber més coses sobre aquest tema aquest és l'enllaç a l'article d'on he extret gran part de la informació.

Lesions en el Sistema Nerviós Central

La infecció per CMV pot tindre greus conseqüències per a la salut, conseqüències que van més enllà dels típics símptomes d'un cotipat d'hivern. Aicí que avui anem a exposar els problemes que aquesta infecció pot causar a nivell del Sistema Nerviós, ja que es tracta de la primera causa, ni més ni menys, que de retard mental i de pèrdua d'oïda al primer món. Hui concretament ens anem a centrar en els danys produït s al cervell quan el fetus s'infecta amb el virus mentre està desenvolupant-se al ventre de la mare.

El CMV pot provocar, a més de l'esmentat retard mental, paràlisi cerebral i pèrdua d'oïda sensorioneural (SNHL). Totes les seqüeles que té la infecció són considerades irreversibles encara que s'haja tractat al pacient amb teràpia antiviral. Tot i que aquests fets siguen tan greus, la patogènesi durant el desenvolupament del fetus roman desconeguda. De moment es proposen hipòtesis al voltant d'uns quants mecanismes:

• El CMV podria actuar com a teratògen (un teratògen és qualsevol agent capaç de produir anomalies del desenvolupament o d'incrementar la probabilitat de que un embrió la patisca rere l'exposició de la mare a dit agent). En aquest cas, el virus interferiria en el procés de diferenciació i morfogènesi cel·lular .
• El CMV podria també interferir en els mecanismes d'apoptosi i antiapòptosi cel·lular.
• La imflamació desencadenada per la infecció tindria un paper potenciador de les lesions provocades pel CMV.
• El CMV podria danyar el sistema vascular que irriga el Sistema Nerviós Central, la qual cosa provocaria lesions encara més greus per la manca d'oxigen i nutrients en les neurones.

A nivell de símptomes, les lesions cròniques més freqüents inclouen dilatació ventricular, gliosi de matèria blanca (proliferació d'astròcits en regions lesionades del SNC), pèrdua de volum del cervell, quists parenquimals i ependimals, calcificacions i malformacions corticals.

A banda d'aquestos símptomes crònics, resonàncies magnètiques realitzades a fetus infectats mostren, a més a més, altres anomalies en la matèria blanca que són reflex de respostes agudes a la infecció, com poden ser la pèrdua de massa en la capa de la zona intermèdia, necrosi local i hemorràgia.

Les tècniques de diagnosi per imatge han permés conèixer que els nadons que presenten símptomes de la infecció estan relacionats amb anomalies estructurals similars a les observades en els fetus estudiats. Això si, s'ha pogut observar que en els bebés ja nascuts les lesions ja no apareixen totes en una freqüència similar, sinó que hi ha una prevalència de l'aparició de calcificacions intracraneals, sent la seua presència d'un 50% respecte del total de símptomes observats.

I açò és tot per hui. Espere que vos haja semblat interessant com un “simple” i xicotet virus pot causar lesions tan greus. Fins aviat!